Prof. Euzébio Guimarães Barbosa - UFRN
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O Minoxidil é a primeira escolha no tratamento da Alopecia Androgenética, disponível em soluções de 2% e 5%. É eficaz tanto para homens quanto para mulheres. Convido os leitores deste blog a realizar uma pesquisa rápida na internet, onde encontrarão inúmeros anúncios do produto. No Brasil, a busca por esse termo é a mais alta do mundo, refletindo o desejo de muitos brasileiros de ter cabelos saudáveis e barbas densas. O medicamento é seguro quando aplicado adequadamente, mas requer uso prolongado para melhores resultados, o que pode levar a uma certa dependência da substância.
Efeito colateral é o efeito mais interessante
A descoberta do minoxidil teve início com pesquisas conduzidas pela empresa Upjohn em 1960, destinadas ao tratamento da hipertensão arterial. Durante essa pesquisa, um composto químico chamado N,N-dialilmelamina (DAM) foi identificado por meio de triagem em uma extensa biblioteca de compostos. Embora esse composto fosse pouco solúvel, ele produzia os efeitos vasculares desejados, embora não de forma imediata após a administração.
Os pesquisadores, então, direcionaram seu foco para os metabólitos, acreditando que eles eram responsáveis pela atividade observada. De fato, o metabólito oxidado, conhecido como DAMN-O, demonstrou ser 20 vezes mais ativo. No entanto, o composto DAMN-O apresentou cardiotoxicidade, o que levou ao abandono de sua candidatura como fármaco anti-hipertensivo.
Os resultados obtidos com o DAMN-O estimularam a busca por outros compostos N-óxido. Centenas desses compostos foram sintetizados, com destaque para o Minoxidil, que se mostrou o mais promissor. Seu efeito na redução da pressão arterial era bastante satisfatório, embora apresentasse efeitos colaterais controláveis. Durante os testes clínicos em pacientes humanos, um efeito colateral interessante foi observado: a hipertricose. Na época, uma mulher participante dos estudos clínicos com minoxidil para pressão alta, experimentou um notável aumento de pelos em seu corpo. O dermatologista Guinter Kahn, ao perceber o potencial do minoxidil para tratar a calvície, conduziu experimentos em parceria com seu protegido Paul Grant.
Os dois dermatologistas estudaram a substância em si, mas Kahn apresentou alergia ao composto. Os testes que eles conduziram foram bem-sucedidos, porém, de forma sorrateira, a empresa farmacêutica Upjohn registrou a patente sem reconhecê-los como inventores. Após uma longa batalha legal, finalmente, em 1986, uma patente foi concedida, reconhecendo Kahn e outros como os verdadeiros inventores, proporcionando-lhes os royalties merecidos.
Tautomerismo e metabolismo
O Minoxidil existe em duas formas tautoméricas: uma como diidropirimidinol e outra como pirimidina N-óxido. Quando administrado por via oral, ele é prontamente convertido em Minoxidil-O-glucuronato (~90%), uma forma inativa. No entanto, uma parte do composto é transformada em sua forma verdadeiramente ativa, o Minoxidil sulfato ou sulfato de minoxidil (MNS). Isso significa que o Minoxidil é, na verdade, um pró-fármaco cuja ativação depende das ações das sulfotransferases. Quando aplicado topicamente, as sulfotransferases desempenham um papel ainda mais crucial na conversão do fármaco em sua forma ativa.
O MNS apresenta propriedades intrigantes. Durante a elaboração deste artigo no blog, optei por investigar como seu perfil ácido-base se comportaria em diferentes níveis de pH por meio de simulações. O sulfato de minoxidil pode existir em três estados de protonação principais: um com carga +1, outro com carga -1 e uma microespécie neutra. Notavelmente, tanto o folículo piloso quanto o couro cabeludo tendem a ter um pH geralmente ácido, normalmente não ultrapassando o valor de pH 6,00. Como resultado, ao ser metabolizado por sulfotransferases, o MNS formado demonstraria propriedades farmacocinéticas altamente favoráveis nesses tecidos.
Mecanismo de ação
O sulfato de minoxidil, assim como o Pinacidil, embora não relacionados quimicamente, compartilham a mesma atividade. Ambos os compostos induzem a abertura dos canais de potássio sensíveis ao ATP na membrana plasmática. O efeito de redução da pressão arterial desencadeado pelo sulfato de minoxidil resulta de sua capacidade de relaxar o músculo liso vascular através desse mecanismo. Nos músculos lisos vasculares, os canais pertencem aos tipos SUR2A e SUR2B. Na forma ativa, o sulfato de minoxidil se liga a esses canais de potássio. Além disso, há uma sugestão de que a atividade dos canais de potássio desempenha um papel crucial na proliferação celular durante os estágios iniciais, influenciando a progressão da fase G1 do ciclo celular.
Após investigar os estados de protonação do sulfato de minoxidil, busquei analisar, em nível atômico e de forma comparativa, as interações que o MNS poderia estabelecer no sítio de ligação do Pinacidil. O pinacidil se liga à porção SUR2 dos canais de potássio sensíveis ao ATP. Embora existam poucos estudos semelhantes na literatura, minha suposição é que ambos interagem no mesmo local. A complementaridade do sítio de ligação com o sulfato de minoxidil é notavelmente impressionante, com a presença evidente de interações iônicas e ligações de hidrogênio na porção pirimidina, enquanto a piperidina estabelece interações hidrofóbicas no sítio da mesma maneira que o Pinacidil faria.
Até o momento, evidências experimentais sugerem que o sulfato de minoxidil acelera a fase telógena do folículo capilar, induzindo a transição para a fase anágena, na qual o cabelo cresce ativamente. Após a conversão do minoxidil em sua forma ativa no tecido de aplicação, ocorre a vasodilatação dos vasos sanguíneos na derme, desencadeando daí diversos fenômenos. Embora ainda não esteja completamente esclarecida, ocorre um aumento na produção de DNA e na expressão do Fator de Crescimento do Endotélio Vascular (VEGF). Portanto, até o momento, esse é o mecanismo mais amplamente aceito para explicar como o minoxidil agiria.
Certamente, o minoxidil é um fármaco amplamente reconhecido por induzir hipertricose e possui um valor significativo no tratamento da alopecia. No entanto, muitos indivíduos afirmam: 'O minoxidil não funcionou para mim'. Essa disparidade de resultados pode, em grande parte, ser atribuída às variações na expressão das sulfotransferases nos folículos capilares de cada pessoa. Aplicar diretamente o sulfato de minoxidil, como pode ser sugerido, não é a estratégia mais eficaz devido à sua baixa estabilidade à hidrólise e à sua limitada capacidade de absorção cutânea.
É possível que, no futuro, sejam descobertos potencializadores das sulfotransferases ou análogos do minoxidil que não dependam tanto dessas enzimas. Ficamos na expectativa para ver o que os inovadores da área podem criar.
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