Dipirona

Prof. Euzébio Guimarães Barbosa - UFRN

@farmacia_molecular

A dipirona é um medicamento analgésico e antitérmico muito popular no Brasil. É vendido sob diferentes nomes comerciais, como Novalgina, Anador, e Dorflex. A dipirona é um medicamento eficaz para o alívio de dores leves a moderadas, bem como para a febre. A Novalgina, a marca de dipirona mais antiga do Brasil, foi lançada em 1942 pela Rhodia, uma farmacêutica brasileira. A empresa Hoechst, que havia adquirido a Rhodia em 1949, foi responsável por expandir a produção e comercialização da Novalgina no Brasil.

Frequentemente é discutida sua relação risco/benefício. Muito se fala sobre a segurança e sobre os efeitos colaterais que podem ocorrer. É comum ouvir falar da proibição da dipirona em alguns países, como os Estados Unidos e certos países da Europa. A proibição da dipirona nesses países é baseada no risco de reações alérgicas graves, que podem ser fatais. No Brasil, a dipirona é um medicamento de venda livre, o que significa que não é necessário receita médica para comprá-la.

Em 2001, a ANVISA realizou um painel internacional para avaliar a segurança da dipirona. O painel contou com a participação de diversos cientistas e instituições como o Ministério Público. Neste documento fica claro que não houve um rigor estatístico aceitável nos trabalhos que demonstravam que a dipirona se correlacionava com casos de agranulocitose. Trabalhos mais recentes, com objetivos semelhantes, desvincularam da dipirona a capacidade de elicitar esse efeito. Desta forma, a dipirona é segura e eficaz para o tratamento da dor e da febre, não sendo justificável sua proibição.

Efeitos adversos existem, obviamente. A dipirona injetável pode causar hipotensão arterial, por exemplo. Quando comparada com outros analgésicos (AINEs), causa menos efeitos neurológicos como tontura, vertigem e dor de cabeça. Reações adversas leves, como erupção cutânea, são comuns, mas reações graves, como síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, anafilaxia e agranulocitose, são extremamente raras.

Aspectos estruturais

A dipirona (ou metamizol) é uma pirazolona da classe das antipirinas. É substituída na posição C-4 por um grupo sulfonato, cujo sal de sódio forma a dipirona monoidratada. A dipirona é um sólido cristalino branco, com sabor bem amargo. É altamente solúvel em água devido à sua alta polaridade. Impurezas e produtos de degradação são mais amarelados. Se você quiser identificar rapidamente se uma amostra se trata realmente de dipirona, dissolva 50 mg dela em 1 mL de solução aquosa de peróxido de hidrogênio. Em poucos minutos, você deve observar a formação de uma coloração azulada que desaparece, dando lugar a uma solução avermelhada. A dipirona pode ser armazenada por até cinco anos, desde que protegida da luz solar.

A história do desenvolvimento da dipirona começa vinte e três anos após a síntese do ácido acetilsalicílico por Kolbe. Knorr, enquanto investigava a síntese da quinina, descobriu a antipirina. Filehne mostrou que esse agente tinha um efeito anti-inflamatório. O composto ganhou tamanha importância terapêutica e científica que a Hoechst Chemical Company viu uma oportunidade lucrativa na produção em massa da antipirina. Ela e outros análogos como a aminofenazona e a própria dipirona foram extensivamente comercializadas.

A aminofenazona foi retirada do mercado na Suécia, Reino Unido, Estados Unidos (em 1978) e na Alemanha devido ao potencial de induzir depressão da medula óssea. A dipirona foi desenvolvida para se conseguir preparações solúveis em água, que podem ser administradas por via injetável de forma segura. A solubilidade em água foi conseguida pela inserção do substituinte ácido sulfônico, que é capaz de formar um sal de sódio.

A dipirona é um pró-fármaco, ou seja, ela é inativa na forma original. No organismo, ela é convertida em 4-metilaminoantipirina (4-MAA), que é sua forma ativa. A 4-MAA é absorvida pelo trato gastrointestinal e metabolizada em uma variedade de compostos. O 4-MAA pode ser o principal responsável por desencadear reações anafiláticas envolvendo basófilos e IgE em pacientes hipersensíveis. É difícil identificar previamente se um paciente reage mal à dipirona quando o teste de sensibilidade é feito com o pró-fármaco, em vez da substância ativa, o 4-MAA.

Como dito, a dipirona precisa hidrolisar para assumir sua forma ativa. Tomei a liberdade de propor um mecanismo de hidrólise, pois nunca encontrei algo similar na literatura. Os produtos conferem perfeitamente com o esperado. Nessa reação, ocorre a formação de 1 mol de aldeído e outro de hidrogenossulfito, liberando assim a forma ativa, 4-MAA.

Mecanismo de ação da dipirona (e do paracetamol também)

Os anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) agem competindo com o ácido araquidônico pelo sítio ciclo-oxigenase da COX-1/COX-2. O diclofenaco, a nimesulida e o meloxicam são exemplos de AINEs que agem dessa forma. A COX tem dois sítios ativos, um sítio ciclo-oxigenase e outro sítio peroxidase. O composto ativo da dipirona, o 4-MAA, não age como os AINEs. O 4-MAA inibe a formação de prostaglandinas modificando eletronicamente o íon ferro ligado a um grupo heme presente no sítio. O 4-MAA pode doar um elétron para reduzir o íon ferro de Fe(III) para Fe(II), o que diminui a capacidade da COX de converter a PGG₂ em PGH₂. Outra consequência da modificação eletrônica no sítio peroxidase é o obstáculo gerado ativar a tirosina catalítica do sítio ciclo-oxigenase.

A conjunção desses dois fatores faz com que ocorra o efeito terapêutico, que se expressa de forma diferente ao que um AINE pode causar. O efeito causado pelo 4-MAA é reversível, pois as espécies reativas de oxigênio (ROS) formadas eventualmente podem reoxidar o íon ferro. Esse efeito ocorre da mesma forma que para o fármaco paracetamol. O paracetamol e a dipirona não têm efeito anti-inflamatório justamente porque cada célula tem um perfil diferente de formação de ROS. Ambos fármacos irão gerar efeitos tecido-específicos, dependendo do ambiente redox particular. O efeito na produção de prostaglandinas na medula espinhal e no SNC eleva o limiar de dor. A ausência de efeitos sobre a agregação plaquetária e a ação anti-inflamatória fraca do 4-MAA podem ser explicadas pela variação do tom de peróxidos nas células. As células com níveis mais altos de ROS são capazes de resgatar o sítio peroxidase da 4-MAA mais rapidamente, o que limitaria sua ação sobre as COXs em células onde AINEs agiriam sem interferência.

Outra possibilidade de mecanismo de ação do 4-MAA, pode ocorrer simultaneamente e independente do que foi dito sobre a COX. O 4-MAA (e outro metabólito com uma metila a menos) pode potencialmente elicitar efeitos analgésicos através do sistema endocanabinóide. Tanto o paracetamol quanto a dipirona podem ser convertidas em amidas araquidonílicas. Essa reação ocorre in vivo com auxílio da enzima FAAH que ajuda a formar amidas pela conjunção com ácido araquidônico. O produto formado possui afinidade pelo Receptor Canabinoide tipo 1 que quando ativados modulam fenômenos dolorosos tanto no SNC como perifericamente. Fica evidente que esse mecanismo é de fato relevante, pois o inibidor de CB₁, o AM251, minimiza o efeito analgésico da dipirona. Nota-se que, não por coincidência, AM251 guarda grande similaridade estrutural com 4-MAA. Tudo isso acaba reforçando a intrincada conexão de moléculas desenvolvidas em momentos muito distintos da história.

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1. Prof. Alessandro Kappel Jordão - Olhar de águia sobre as estruturas orgânicas

2. Prof. Jairo Sotero Nogueira de Souza - Monstro sagrado da Farmácia.