Doxorrubicina

Prof. Euzébio Guimarães Barbosa - UFRN

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O legado de Alexander Fleming ecoou profundamente, inspirando pesquisadores em todo o globo em sua busca por organismos produtores de moléculas com utilidade clínica. Nos anos 1960, cientistas italianos se destacaram ao identificar uma bactéria com o notável potencial de produzir um antibiótico altamente eficaz no combate ao câncer, a Daunorrubicina. Pesquisadores franceses também embarcaram na mesma jornada, identificando essa mesma molécula simultaneamente. O nome Daunorrubicina presta uma homenagem à antiga tribo Dauni que outrora habitou a região, ao mesmo tempo em que evoca a palavra "rubis" em francês, enfatizando a notável coloração rubi que distingue essa substância originada do Streptomyces peucetius. Além disso, essa molécula exibe propriedades intrigantes, assemelhando-se a um indicador de pH, pois sua coloração se transforma em resposta às variações de acidez e alcalinidade quando presente em uma solução.

Um composto químico, com uma pequena variação no esqueleto da Daunorrubicina - adicionando apenas uma hidroxila à sua estrutura - foi isolado do mesmo tipo de bactérias. Essa sutil modificação estrutural revelou ter um impacto imenso na atividade antitumoral. Em testes clínicos conduzidos na época, sua eficácia contra tumores sólidos se mostrou consideravelmente superior. Inicialmente foi batizada de Adriamicina, em homenagem ao Mar Adriático, essa denominação mais tarde foi ajustada para Doxorrubicina, de acordo com as regulamentações em vigor. Entretanto, surgiu um desafio significativo. A bactéria, na maioria das vezes, não produzia quantidades substanciais de Doxorrubicina, preferindo finalizar o processo biossintético na Daunorrubicina. A criatividade aplicada às fermentações superou esse obstáculo.

De maneira geral, a Doxorrubicina é um agente amplamente utilizado no tratamento de tumores sólidos em pacientes adultos e pediátricos. Ela demonstrou eficácia no tratamento de sarcomas de tecidos moles e ósseos, bem como no combate a cânceres de mama, ovário, bexiga e tireoide. Além disso, a substância é empregada no tratamento de leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloblástica aguda, linfoma de Hodgkin e câncer de pulmão de pequenas células.

A Doxorrubicina é um dos agentes mais amplamente utilizados dentro da classe de compostos conhecidos como Antraciclinas. Devido à coloração desses compostos, o tratamento do câncer com essa classe é frequentemente referido como "quimioterapia vermelha".

Mecanismo de ação da Doxorrubicina

O mecanismo de ação da Doxorrubicina não é completamente compreendido, mas sabemos que ela interage com o DNA, intercalando-se entre as suas bases e afetando a atividade da Topoisomerase Tipo II. Essas enzimas desempenham um papel vital na regulação da estrutura do material genético durante os processos celulares, induzindo quebras temporárias na dupla hélice do DNA. As Topoisomerases Tipo II têm a capacidade de interconverter diferentes estruturas topológicasdo DNA, o que envolve a criação de uma quebra temporária na fita dupla, permitindo o transporte de uma dupla hélice separada e, posteriormente, a selagem da quebra.

As Topoisomerases Tipo II são enzimas essenciais, embora inerentemente perigosas, pois desencadeiam quebras de DNA de fita dupla como parte de seu mecanismo de ação. Manter um equilíbrio delicado dos complexos de clivagem é fundamental para preservar a integridade do genoma. Em condições normais, esses complexos são de curta duração e reversíveis. No entanto, compostos que perturbam esses complexos de clivagem têm graves consequências.

A Doxorrubicina é um veneno da Topoisomerase II, aumentando os níveis de complexos de clivagem da enzima e do DNA. O termo "veneno" foi originalmente aplicado a essa substância devido à sua capacidade de transformar a enzima em uma toxina celular. Quando os níveis de complexos de clivagem aumentam, as células morrem porque os intermediários transitórios de clivagem de DNA não podem mais ser religados pela Topoisomerase II. O mecanismo que torna a Topoisomerase II incapaz de selar novamente as quebras de DNA ainda não foi totalmente definido, mas pode envolver interações diretas da Doxorrubicina com a enzima e o DNA.

Sabe-se, no entanto, que esse fármaco pode causar mutações e aberrações cromossômicas, levando à morte celular quando as quebras geradas pela Topoisomerase II se acumulam na célula.

Cartiotoxicidade das Antraciclinas

A cardiotoxicidade relacionada às antraciclinas abrange uma ampla gama de manifestações, desde cardiomiopatia subclínica até insuficiência cardíaca e morte. Embora a insuficiência cardíaca possa ocorrer em diferentes momentos, a maioria dos casos se manifesta no primeiro ano após o tratamento com antraciclinas. Sobreviventes de câncer enfrentam um risco aumentado de doenças cardiovasculares.

Os mecanismos propostos para a cardiotoxicidade da doxorrubicina incluem aumento do estresse oxidativo, diminuição de antioxidantes, inibição da síntese de ácidos nucleicos e proteínas, liberação de aminas vasoativas, alteração da função adrenérgica e diminuição da expressão de genes cardíacos. Mais de um mecanismo pode estar envolvido, embora muitos deles ainda precisem de investigação adicional. 

Há evidências convincentes do envolvimento do ferro na cardiotoxicidade da doxorrubicina, visto que seu acúmulo intensifica os efeitos cardiotóxicos do medicamento. No entanto, os mecanismos moleculares subjacentes precisam ser completamente compreendidos. Embora a geração de radicais livres catalisada pelo ferro seja uma explicação óbvia, antioxidantes não demonstraram eficácia cardioprotetora. Como a interação entre espécies reativas de oxigênio e ferro danifica as células cardíacas expostas à doxorrubicina ainda não está clara.

Dexrazoxano é atualmente o único medicamento aprovado pela FDA para a prevenção da cardiotoxicidade induzida por antraciclinas. Além disso, este fármaco demonstrou eficácia no tratamento de danos causados pelo extravasamento da doxorrubicina. O Dexrazoxano, um análogo pró-fármaco de EDTA com anéis fechados, opera potencialmente deslocando o Fe(III) ligado à doxorrubicina, o que, por sua vez, previne danos oxidativos no músculo cardíaco desencadeados pela doxorrubicina. No entanto, é importante mencionar que o dexrazoxano também funciona como um inibidor catalítico significativo das topoisomerases IIα e IIβ, o que pode afetar adversamente a eficácia antitumoral da doxorrubicina.

Limitações v.s. eficácia

A cardiotoxicidade da doxorrubicina tem sido amplamente investigada, em contraste com o seu mecanismo de ação, que ainda carece de esclarecimentos adicionais. Ao longo do tempo, várias estratégias foram desenvolvidas para mitigar esse efeito adverso consideravelmente limitante. Inquestionavelmente, a doxorrubicina é um agente poderoso no tratamento do câncer, embora possa afetar os pacientes a longo prazo. Esperamos que, em um futuro próximo, haja uma compreensão mais completa do mecanismo de ação e da cardiotoxicidade, o que permitirá aumentar a eficácia de futuros análogos e desenvolver um fármaco específico para cardioproteção que seja mais seguro do que o dexrazoxano.

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