Ritalina (metilfenidato)

 Prof. Euzébio Guimarães Barbosa - UFRN

Instagram: @farmacia_molecular

Antes de começarmos a conversa sobre essa polêmica molécula, o metilfenidato, precisamos entender um pouco o Transtorno do Déficit de Atenção com Hiperatividade (TDAH). É uma condição que afeta menos de 10% das crianças, sendo os meninos os mais afetados. Essas crianças podem apresentar dificuldades na aprendizagem e cognição. Observamos nelas uma falta de organização, dificuldades na expressão linguística e motora. São crianças muito impulsivas e sem senso do perigo, o que pode dificultar o relacionamento com professores e colegas. O TDAH é frequentemente confundido ou pode vir associado ao Transtorno Opositivo Desafiador (TOD), entre outros problemas cognitivo-comportamentais. Muitos olham para essas crianças e já as rotulam como "levadas", "peraltas", "mal-educadas", "indisciplinadas" ou "desmotivadas". O vídeo a seguir é bastante interessante para compreender um pouco mais sobre o TDAH.

O TDAH é um transtorno heterogêneo frequentemente acompanhado por comorbidades que dificultam o diagnóstico. O Ministério da Saúde aprovou um protocolo clínico para orientar o diagnóstico e tratamento na rede pública. O diagnóstico é exclusivamente clínico, não envolvendo exames laboratoriais ou de imagem, e requer avaliações que considerem a interação do paciente com o médico, sua rotina e comportamentos. No futuro, é possível que a inteligência artificial seja usada para relacionar essas informações a exames como a Ressonância Magnética Nuclear e o eletroencefalograma, além do desenvolvimento de dispositivos que possam auxiliar os profissionais de saúde em suas decisões clínicas.

Descobrimento do metilfenidato

Sem saber que havia descoberto uma substância eficaz contra o TDAH, o químico italiano Leandro Panizzon (laboratório Ciba, hoje Novartis) sintetizou o metilfenidato em 1944. Naqueles tempos, era comum testar uma nova molécula na primeira pessoa disponível, e no caso de Leandro, essa pessoa foi sua própria esposa, Rita. Surpreendentemente, Rita relatou uma melhora em seu desempenho no tennis dentre outros efeitos benéficos no foco e cognição. Leandro escolheu honrar sua esposa ao nomear a substância como Ritalina.   

A medicação era anteriormente utilizada como um estimulante devido aos seus efeitos sobre a concentração e energia. Atualmente, seu uso se concentra em mitigar os sintomas de transtornos de hiperatividade, criando um intrigante paradoxo farmacológico que permanece parcialmente compreendido.

Estrutura e metabolismo do metilfenidato

O metilfenidato tem dois carbonos assimétricos que podem gerar um total de 4 estereoisômeros. Dois deles, (treo, RR, d e SS, l) estão presentes na proporção 1:1 no medicamento Ritalina. O medicamento é vendido na forma de cloridrato, uma vez que se forma um sal (a amina é protonada) por adição de HCl. O enantiômero d-treo é o mais ativo (Dexmetilfenidato) e está presente no medicamento Focalin XR de forma isolada. As formas eritro não têm importância clínica.

A biodisponibilidade pela via oral do metilfenidato é muito baixa, pois apenas cerca de 22% do fármaco chega intacto ao sistema nervoso central e lá age por apenas 4 horas. Isso faz com que o medicamento precise ser utilizado mais de uma vez ao dia. A baixa duração de ação deve-se à carboxilesterase 1 do fígado, que transforma o fármaco em ácido ritalínico, tornando-o inativo. O metabólito ácido ritalínico tem atividade secundária positiva na saúde reprodutória do homem.

O abuso do metilfenidato é lamentavelmente comum. Como exemplo, o uso desmedido de álcool em conjunto com o fármaco pode resultar na formação de l-etilfenidato, que exerce uma intensa ação sobre o sistema nervoso central. Muitos indivíduos recorrem também à administração nasal do fármaco para evitar o metabolismo de primeira passagem no fígado, buscando um efeito estimulante ainda mais potente. No entanto, é fundamental desaconselhar esse tipo de abuso devido aos sérios riscos à saúde que ele acarreta, podendo até mesmo levar à morte.

Devido às questões relacionadas à biodisponibilidade do fármaco, diversas formulações farmacêuticas foram desenvolvidas para controlar a absorção. Entre essas formulações, destaca-se o medicamento Conserta, que emprega uma tecnologia que combina absorção imediata com um núcleo de liberação prolongada. Essa abordagem envolve a criação de três camadas osmoticamente ativas, envoltas por uma membrana semipermeável, e ainda inclui um revestimento de medicamento de liberação imediata. Como resultado, é natural que o preço desse medicamento seja até 10 vezes mais elevado do que o da antiga Ritalina.

A Focalin XR utiliza apenas o estereoisômero ativo d-treo, o dexmetilfenidato, também em uma formulação de liberação estendida. Por sua vez, o medicamento Azstarys faz uso de uma mistura de dexmetilfenidato e o pró-fármaco serdexmetilfenidato, que é convertido gradualmente no cólon em mais dexmetilfenidato permitindo o uso apenas uma vez ao dia.

Esse tipo de medicamento é frequentemente utilizado de maneira inadequada na tentativa de aprimorar a concentração de adultos saudáveis. Alega-se que esses fármacos sejam capazes de melhorar significativamente a capacidade de foco em tarefas que antes eram consideradas tediosas. Encorajo os leitores deste blog a assistirem ao documentário da Netflix, intitulado "Take your pills" (https://www.netflix.com/br/title/80117831), que explora detalhadamente como medicamentos recomendados para o tratamento do TDAH, como Venvanse, Adderall, Focalin, Strattera, e outros, são frequentemente utilizados de forma inadequada para melhorar o desempenho acadêmico e para outros fins.

Mecanismo de ação

Na década de 1990, foi demonstrado que o metilfenidato aumenta os níveis de dopamina no sistema nervoso central ao se ligar aos recaptadores de dopamina DAT na região do corpo estriado. Em doses terapêuticas, aproximadamente 60-70% desses transportadores são bloqueados. No entanto, o metilfenidato também exibe uma alta afinidade pelos transportadores de norepinefrina NET no córtex frontal, que, na verdade, é o principal alvo terapêutico para o tratamento do TDAH. Em doses terapêuticas, cerca de 70-80% desses transportadores são bloqueados, gerando o efeito farmacológico.

     

O metilfenidato compartilha uma notável semelhança estrutural com a metanfetamina e a cocaína, e apresenta um mecanismo de ação surpreendentemente similar a essas substâncias de abuso. A metanfetamina e o medicamento Adderall (anfetamina) apresentam ações semelhantes ao metilfenidato, embora com algumas diferenças, como a inibição da MAO. A cocaína, por sua vez, possui um mecanismo de ação quase idêntico, mas se diferencia significativamente em termos farmacocinéticos. Notavelmente, o metilfenidato tem uma depuração do corpo estriado mais lenta em comparação com a cocaína, resultando em efeitos notavelmente distintos do "barato". 

Os efeitos colaterais causados pelo metilfenidato estão relacionados à sua interação com DAT e NET. A ligação com DAT pode resultar nos efeitos indesejados observados, como distúrbios do sono, dor de cabeça, ansiedade, irritabilidade e perda de apetite. Por outro lado, a ligação com NET está diretamente associada aos efeitos cardiovasculares, tais como taquicardia, palpitações leves e desconforto abdominal.

Apesar dos benefícios que o uso de medicamentos traz para crianças com TDAH, é fundamental que seu uso seja cuidadosamente monitorado. Em cérebros ainda em desenvolvimento, surgem preocupações relacionadas ao impacto sobre os desdobramentos físico, emocional e cognitivo das crianças. O medicamento pode acarretar dependência e, em alguns casos, levar à necessidade de ajuste de doses. Além disso, não podemos ignorar o estigma muitas vezes associado ao uso desses medicamentos, seja por pressão familiar ou do próprio ambiente escolar.

Você já se questionou se existe alguma outra maneira de controlar o TDAH que não envolva o uso de medicamentos?

Estou sempre procurando melhorar meu blog e torná-lo mais interessante e informativo para vocês. Por isso, gostaria de pedir suas sugestões e comentários. O que você acha que poderia ser melhorado?

Não tenha medo de ser sincero. Suas opiniões são muito importantes para mim. Você pode deixar suas sugestões e comentários nos comentários deste post.

Obrigado pela sua ajuda!

Agradecimentos mais que especiais

1. Centro acadêmico do curso de Farmácia-UFRN - @cafar.ufrn 

2. Farmacêutica Giovanna Galvão pelas sempre frequentes interações com o blog